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首页-玩家时代2娱乐-玩家时代2平台【注册登陆】报道，双环［1.1.1］戊烷（BCP）是一种具有三维立体结构的桥环骨架，其作为苯环、叔丁基和炔烃的生物电子等排体，已经在药物化学领域得到广泛的应用。一般而言，将BCP基团引入到类药分子当中，会极大的改善它们的理化性质，例如水溶性、细胞膜渗透性和代谢稳定性等。随着BCP结构应用范围的不断扩展，其合成方法的研究也受到了人们的持续关注。
自1964年，Wiberg等首次合成BCP衍生物以来，人们已经开发出了多种构建BCP骨架的方法。其中比较具有实用价值和扩展性的方法有两类：一类是双环［1.1.0］丁烷的插碳反应，另一类是［1.1.1］螺浆烷的开环反应。此外，近两年来，人们又发展了一些其他新颖的方法来构建手性或者多取代的BCP衍生物。这些方法的应用，极大地丰富了BCP化合物的多样性。本文对上述BCP主要的合成方法和策略进行总结。
1 双环[1.1.0]丁烷的插碳反应
双环［1.1.0］丁烷的插碳反应是合成BCP衍生物最早的方法之一，由Wiberg等于1965年完成（图1）。他们发现亚甲基卡宾可以与双环［1.1.0］丁烷（1）发生插碳反应生成BCP化合物2。但是该反应收率较低，仅有1%。随后，Applequist等对该反应条件进行优化，通过二卤卡宾与双环［1.1.0］丁酯（4）反应，能以较好的收率得到BCP衍生物6。然而，由于合成化合物4的路线较长，该方法的应用受到了限制。
Figure 1 Synthetic route of compound 2 (A) and compound 6 (B)
目前，该方法主要应用于2-取代BCP衍生物的合成当中。例如，Ma等和Bychek等分别以三甲基甲硅烷基2-氟磺酰基-2，2-二氟乙酸酯和三甲基（三氟甲基）硅烷作为二氟卡宾的来源，与双环［1.1.0］丁烷（8）进行插碳反应，合成了系列2，2-双氟取代的BCP衍生物（图2）。
Figure 2 Synthesis of difluoro-substituted bicyclo [1.1.1] pentanes
2 [1.1.1]螺浆烷的开环反应
［1.1.1］螺浆烷的开环反应是合成BCP衍生物应用最为广泛的方法。［1.1.1］螺浆烷具有很大的环张力，其桥头C1-C3中心键的距离只有1.59 Å。基于其特有的结构特征，［1.1.1］螺浆烷也展现出了非常全面的反应性，即无论是自由基、亲核试剂或者亲电试剂，均可以和［1.1.1］螺浆烷发生开环反应，这为BCP衍生物的合成提供了广阔的空间。
2.1 [1.1.1]螺浆烷的合成
1982年Wiberg等以1，3-二溴双环［1.1.1］戊烷（11）为原料，经分子内偶联反应首次对［1.1.1］螺浆烷（10）进行了合成。然而其收率很低，难于大规模的制备。1985年，Semmler等以商品化的1，1-二溴-2，2-二（氯甲基）环丙烷（12）为底物，在甲基锂的作用下，成功地将［1.1.1］螺浆烷的合成收率提高到70%（图3）。值得关注的是，［1.1.1］螺浆烷的稳定性差，在使用它的时候一般需要现制现用。
Figure 3 Synthetic route of [1.1.1] propellane
2.2 自由基介导的开环反应
自由基介导的［1.1.1］螺浆烷开环反应一直以来是人们研究的热点。相关研究表明，［1.1.1］螺浆烷中的电荷转移键（中心键）在自由基引发剂的作用下生成双环戊基自由基（具有良好的热力学和动力学稳定性），然后在各种自由基捕获剂的存在下可以得到结构多样的BCP衍生物。
2.2.1 三乙基硼烷介导下的自由基反应
2018年，Caputo等报道了三乙基硼烷引发的［1.1.1］螺浆烷与卤代烷的原子转移自由基加成开环反应（图4），成功合成系列BCP卤化物。随后，作者以BCP碘代物为原料，先将其锂化，然后成功地进行了多种官能团的转化，这为复杂结构BCP衍生物的构建奠定了基础。
Figure 4 Synthesis of BCP analogues via triethylborane-initiated radical addition A：Synthesis of highly functionalized 1-halo 3-substituted BCP derivatives; B：BCP iodide functionalization
2.2.2 可见光参与的自由基反应
2019年，Nugent等首次报道了可见光催化下［1.1.1］螺浆烷与有机卤代烷烃的自由基开环反应。该反应以fac-Ir（ppy）3作为光催化剂，新戊腈作为溶剂，在蓝光照射下得到多种碘代BCP衍生物。该反应条件温和，收率高，底物适用性广，非常适用于化合物的后期修饰。在此基础上，该课题组发现BCP碘代物在铁的催化下，可以直接与芳基或杂芳基格氏试剂发生熊田交叉耦合反应，从而高效地制备1，3-双碳基取代的BCP衍生物（图5）。